Avaliação da atividade de compostos inéditos derivados de naftoquinonas sobre a viabilidade de linhagens metastáticas de câncer de próstata

Abstract

Pacientes com câncer de próstata (CaP) metastático em geral adquirem resistência à terapias anti-androgênicas e ao docetaxel (DXT). Novas abordagens tem sido testadas no sentido de propor novas alternativas terapêuticas, incluindo a avaliação de produtos inéditos derivados de compostos naturais, ou combinação destes compostos com as drogas quimioterapêuticas usadas como primeira linha de tratamento do CaP. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito citotóxico de compostos sintéticos derivados de naftoquinonas em linhagens celulares de CaP metastático e investigar os mecanismos celulares relacionados aos seus efeitos sobre a viabilidade celular. Avaliamos o efeito citotóxico de 34 compostos sintéticos inéditos derivados de naftoquinonas, classificados como bis-quinonas (n=3), tióis (n=3), bases de mannich (n=18) e cumarinas tióis (n=10) nas linhagens celulares PC3 e DU145, derivadas de CaP metastático, através de ensaios de 3-(4,5- dimethylthiazol -2-yl)-2,5-di-phenyl tetrazolium bromide (MTT). Marcação com iodeto de propideo (PI) foi utilizada para análise do ciclo celular e determinação da porcentagem de células em apoptose. Dentre os 34 compostos testados, 4 destes promoveram inibição de pelo menos 50% da viabilidade das células PC3 e DU145, efeito maior que o promovido pelo tratamento com o DXT nas mesmas linhagens celulares. Em células não tumorais HUVEC, foi observado que apenas para o composto RC10 na maior concentração avaliada promoveu diminuição na viabilidade celular. Entretanto, esta foi menor que a diminuição de viabilidade

observada em células tumorais. Dois destes compostos pertencem à classe das bis- quinonas, enquanto outros dois correspondem à classe dos tióis. Esses compostos

foram avaliados em concentrações entre 0,69 μM e 100 μM. As concentrações de 6,75 μM e 12,5 μM promoveram diminuição na viabilidade celular, com correspondente aumento na proporção de células na fase Sub G0/G1 do ciclo celular, além de induzir pelo menos 10% de morte celular por apoptose, o que não foi observado na linhagem não tumoral testada. Em conjunto, nossos resultados evidenciam a caracterização de 4 compostos inéditos derivados de naftoquinonas pertencentes às famílias de bis-quinonas e tióis, com significante efeito citotóxico sobre as linhagens de CaP metastático. Estes compostos promoveram bloqueio da progressão do ciclo celular e indução da apoptose, o que não foi observado quando a linhagem não tumoral HUVEC foi testada. Mais estudos serão necessários para investigar os mecanismos e vias de sinalização pelas quais esses compostos inibem a viabilidade de células de CaP e como os mesmos atuariam em combinação com quimioterápicos de uso clínico, como o DXT.