Mecanismos de progressão de doença na Leucemia Mieloide Crônica e resistência aos Inibidores de Tirosina Quinase

Abstract

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa clonal caracterizada pela translocação t(9;22), resultando no gene de fusão BCR-ABL que codifica uma oncoproteína com atividade tirosina quinase constitutiva, sendo essencial no desenvolvimento da doença. A maioria dos pacientes é diagnosticada em uma fase inicial, conhecida como Fase Crônica (FC), porém se não for adequadamente tratada, poderá evoluir para Fase Acelerada (FA) ou Crise Blástica (CB). Pacientes em FC geralmente obtêm sucesso no tratamento com Inibidores de Tirosina Quinase (TKI), porém alguns não respondem (resistência primária) e outros recaem após resposta (resistência secundária). O principal mecanismo de resistência está relacionado à mutações no oncogene BCR-ABL, induzindo a intensificação das vias de proliferação/sobrevivência, aumento da instabilidade genômica, ativação de vias que levam ao bloqueio da diferenciação mieloide, aquisição da capacidade de auto-renovação e inibição de supressores tumorais. O tratamento de pacientes em CB geralmente apresenta resultados ruins tanto com TKIs isoladamente ou combinado com quimioterapia, logo, pacientes aptos devem proceder ao transplante alogênico de medula óssea em primeira remissão. Pode-se concluir que a melhor estratégia no tratamento da doença seria prevenir a evolução para fases avançadas, já que, obtemos resultados pobres com os tratamentos disponíveis atualmente para os pacientes em CB