Estudo das interações entre componentes das junções TIGHT na progressão do câncer colorretal

Abstract

O câncer colorretal é a segunda causa principal de mortes relacionadas ao câncer no mundo. De acordo com os dados do Ministério da Saúde/INCA sobre o Câncer, o Brasil pertence ao grupo de países onde o câncer é a segunda principal causa de morte antes dos 70 anos de idade, sendo o segundo mais incidente entre mulheres e o terceiro mais incidente entre homens. Durante a progressão do carcinoma ocorre uma desestabilização na adesão célula-célula, que está intimamente relacionada com a transição epitélio-mesenquimal e o aumento de malignidade deste tipo de câncer. As junções tight, componente do sistema de adesão célula-célula, participa da manutenção da homeostase do epitélio, regulando eventos como o transporte paracelular, polaridade ápico-basolateral e sinalização celular. Nesse sentido, alterações da expressão entre proteínas constituintes das junções tight, como a claudina-3, ocludina e ZO-1, afetam a funcionalidade do sistema de adesão intercelular; contribuindo para a progressão de diversos tipos de tumores epiteliais. Neste estudo, avaliamos a interação entre as proteínas das junções tight e sua importância durante a progressão do câncer colorretal. Nossos resultados em amostras de tecido de pacientes com câncer de cólon revelaram que os pacientes podem ser segregados em dois grupos: um que apresenta diminuição nos níveis de claudina-3 e outro grupo que apresenta um aumento dos níveis desta proteína. Além disso, observamos que amostras que apresentaram aumento nos níveis proteicos de claudina-3 no tumor, possuíam um menor nível da proteína ocludina. Mostramos ainda que nos tumores ocorre uma diminuição da interação entre a claudina-3 e ocludina. Ensaios in vitro utilizando células de câncer colorretal HT-29, que superexpressavam claudina-3, confirmaram que há uma redução dos níveis proteicos de outros componentes das junções tight, como a ocludina e ZO-1. Observamos ainda que o aumento da expressão da claudina-3 causou uma redistribuição não só desta proteína, como também da ocludina e ZO-1, nos contatos célula-célula. Além disso, verificamos um aumento do fluxo paracelular de macromoléculas em células que superexpressavam claudina-3. Nossos dados nos permitem concluir que a desregulação nos níveis de expressão da claudina-3 pode alterar sua interação com as proteínas ocludina e ZO-1, levando à desregulação da função das junções tight. A segregação dos pacientes entre aqueles que apresentam aumento ou diminuição dos níveis de claudina-3 pode contribuir no desenho de estratégias para o tratamento de grupos específicos de pacientes acometidos pela doença. Além disso, esses dados podem ajudar a melhor entender os mecanismos moleculares envolvidos na tumorigênese colorretal e apontar a claudina-3 como um potencial biomarcador molecular do desenvolvimento desta doença.