Mielofibrose Primária: Análise do perfil clínico e genômico

Abstract

A mielofibrose primária (MFP) é uma neoplasia mieloproliferativa (NMP), doença que tem origem em uma célula tronco-hematopoética mutada. A MFP cursa com expressão anormal de citocinas, fibrose medular, hematopoiese extramedular, hepatoesplenomegalia, trombose, anemia e sintomas constitucionais. A progressão da doença envolve transformação para leucemia mieloide aguda. Atualmente, a única modalidade de tratamento com potencial curativo é o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. Sistemas de estratificação de risco como The International Prognostic Scoring System (IPSS) consideram características clínicas e laboratoriais para classificar pacientes com MFP em baixo, intermediário 1 e 2 e alto risco. Diversos estudos descreveram a arquitetura clonal da MFP e mostraram o impacto prognóstico de diferentes alterações genômicas, incluindo número e combinação de mutações somáticas. Novas propostas de sistemas de classificação buscam incorporar informações acerca de marcadores moleculares para estratificação de risco. Neste estudo, analisamos características clínicas, laboratoriais e genômicas de 32 pacientes com MFP, provenientes de dois centros no Rio de Janeiro (HUPE e HUAP) e referidos ao Laboratório de Biologia Molecular do CEMO-INCA. As características demográficas, clínicas e laboratoriais foram coletadas através da ficha clínica elaborada pelo grupo de pesquisa em NMPs. A caracterização genômica foi realizada em nosso laboratório e incluiu: análise dos marcadores moleculares de diagnóstico JAK2V617F, CALR e MPL e de sequenciamento de próxima geração (NGS) para um painel customizado, cobrindo a região exônica completa de 37 genes recorrentemente mutados em neoplasias mieloides. Em 94% dos pacientes pelo menos uma mutação de driver foi encontrada. Pacientes com mutação em JAK2, quando comparados a pacientes com mutação em CALR, apresentaram idade ao diagnóstico, contagem de leucócitos e níveis de hemoglobina significativamente maior. Com relação às mutações adicionais analisadas por NGS, a maioria foi do tipo missense. O gene com maior frequência de mutações foi ASXL1 (11 mutações). 12 pacientes apresentaram 1 mutação, 8 pacientes, 2 mutações, 6 pacientes, 3 mutações e 6 pacientes apresentaram 4 ou mais mutações. Quando agrupados em função da quantidade de mutações, os pacientes apresentaram diferença estatisticamente significativa na sobrevida. Além disso, verificou-se que 33,3% dos pacientes apresentaram mutações em genes que foram descritos na literatura como tendo impacto negativo no prognóstico (High Molecular Risk ou HMR), sendo que a presença de duas mutações HMR foi detectada em 12,1%. Quando estratificados pelo sistema de pontuação IPSS, 9 pacientes encontravam-se na categoria de risco baixo, 11 pacientes na categoria de risco intermediário-1, 10 pacientes na categoria de risco intermediário-2 e 2 pacientes na categoria de risco alto. Utilizando as informações clínicas, laboratoriais e genômicas disponíveis, aplicamos o modelo de estratificação de risco personalizado descrito por Grinfeld et al. Por meio desse sistema, foi possível observar heterogeneidade na sobrevida esperada para cada paciente, mesmo entre pacientes classificados no mesmo grupo de risco pelo IPSS. E pacientes que apresentavam maior número de mutações apresentavam um pior risco prognóstico. A análise realizada neste trabalho corrobora a relevância da caracterização genômica dos pacientes para determinação de seu prognóstico personalizado, o que poderia contribuir para individualização terapêutica na MFP.