Prevalência de mutações somáticas e germinativas em BRCA1, BRCA2 e TP53 em pacientes com câncer de ovário

Abstract

O câncer de ovário é uma das neoplasias ginecológicas com os mais altos índices de mortalidade. Os carcinomas de origem epitelial representam cerca de 90% dos casos, sendo o subtipo seroso de alto grau (HGSOC) o mais frequente. A presença de variantes, germinativas ou somáticas, com perda de função em BRCA1 e/ou BRCA2 são indicativas para estratégias de tratamento específicas para essas pacientes, como a utilização de inibidores de PARP. Outros genes supressores tumorais apresentam altos índices de variantes somáticas de perda de função em HGSOC, como o gene TP53, que possui mutações somáticas em 96% dos casos. O presente trabalho visou identificar as variantes genéticas germinativas e somáticas nos genes BRCA1, BRCA2 e TP53 em pacientes com câncer de ovário epitelial, além de descrever as características histopatológicas dos casos. As amostras utilizadas (sangue e tumor) foram do Banco Nacional de Tumores do INCA, os procedimentos metodológicos seguiram as etapas de (i) revisão histopatológica; (ii) isolamento do material genético (DNA); (iii) amplificação das regiões alvo; (iv) preparo das bibliotecas e sequenciamento em larga escala ; (v) análise por bioinformática; e (vi) descrição e classificação das variantes. Houve a caracterização quanto à patogenicidade para 112 variantes germinativas identificadas nos éxons dos genes de interesse, sendo 45 no gene BRCA1, 20 em BRCA2 e 47 em TP53. Dentre as alterações germinativas, a perda de função foi indicada para: 5 casos em BRCA1, em que 4 destes apresentaram perda de heterozigosidade no tumor; 4 casos para BRCA2; e nenhum para TP53. As mutações somáticas totalizaram 70 variantes identificadas, sendo 11 no gene BRCA1, 22 em BRCA2 e 37 em TP53. Para essas, mutações com perda de função foram observadas em 6 casos para BRCA1, 14 para BRCA2 e 35 para TP53. A maioria dos pacientes foi diagnosticada na faixa etária de 50 a 60 anos, com subtipo histológico HGSOC, em estadiamento avançado da doença e sem histórico familiar. A metodologia NGS permitiu a identificação de variantes com baixas frequências alélicas que são características de casos somáticos. A maior identificação de variantes germinativas com perda de função em BRCA1/2 e variantes somáticas com perda de função em TP53 corroborou com os dados de estudos anteriores, indicando a adequação da metodologia aplicada. Este trabalho contribuiu com a ampliação do conhecimento acerca dos eventos genéticos germinativos e somáticos que ocorrem nos casos de câncer epitelial na população brasileira.