Potencial atuação anti-tumoral do exercício físico nos estágios iniciais da carcinogênese do colon induzida pela azoximetano em camundongos

Abstract

Evidências epidemiológicas consolidadas mostram uma relação inversa entre maiores níveis de atividade física e o menor risco de desenvolver câncer de cólon.

Ademais, estudos com roedores mostram uma menor incidência de lesões pré- neoplásicas e de tumores de cólon em resposta ao exercício aeróbio regular. No

entanto, ainda não são claros os mecanismos por trás desse efeito anti-tumoral do exercício, especialmente nos estágios iniciais da iniciação tumoral. Objetivo: O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do exercício sobre mecanismos de iniciação tumoral e da subsequente formação de lesões pré-neoplásicas no cólon pela exposição de camundongos ao azoximetano (AOM). Métodos: Realizamos dois experimentos in vivo com a administração de AOM (exposição crônica e aguda) combinados ou não a um protocolo de natação. No experimento I (6 semanas de exposição a AOM), trinta camundongos machos C57/BL6 foram divididos em três grupos: Não exercitado e cronicamente exposto ao AOM (AOM_CR, n = 10); Exercitado antes da exposição crônica a AOM (EX_PRE, n = 10); Exercitado durante a exposição crônica ao AOM (EX_DUR, n = 10). No experimento II (exposição a uma dose de AOM e acompanhamento por 24 horas), quarenta camundongos machos C57/BL6 foram divididos em quatro grupos: Controle não exercitado (CON, n = 10); Controle exercitado (EX, n = 10); Não exercitado e exposto ao AOM (AOM, n = 10); Exercitado e exposto ao AOM (EXAOM, n = 10). Ambos os grupos expostos ao AOM foram subdivididos em dois momentos de eutanásia, 8 ou 24 horas após a injeção do carcinógeno. Resultados: Nos camundongos cronicamente expostos a AOM (experimento I), apenas o grupo EX_PRE apresentou menor formação de focos com depleção de mucina (FDM) no cólon. No experimento II, 24 horas após a dose única de AOM, o grupo EXAOM teve uma formação 5 vezes menor de quebras-duplas do DNA no cólon em comparação com o grupo não exercitado. O grupo EXAOM apresentou maiores níveis basais de metilação na região promotora de Mgmt no cólon, porém, sem alterações em sua expressão gênica. O grupo EX apresentou também uma maior expressão gênica basal de Dnmt3a e uma expressão 3 vezes menor de Apobec3 no cólon em comparação ao grupo CON. No entanto, não houve correlação entre a expressão desses genes e os maiores níveis de metilação na região promotora de Mgmt nos animais exercitados. Conclusão: O protocolo de exercício aeróbio, em particular quando realizado antes da exposição crônica ao carcinógeno, preveniu a formação de lesões pré-neoplásicas no cólon. Observamos que o exercício físico pode atuar na prevenção dessas lesões por desencadear uma menor formação de dano no DNA frente aos insultos genotóxicos gerados pelo carcinógeno, favorecendo a proteção do tecido do cólon contra a carcinogênese desde a fase de iniciação tumoral.