Leukotriene B4 Mediates Neutrophil Migration Induced by Heme

Abstract

Altas concentrações de heme livre encontradas durante eventos hemolíticos ou danos celulares levam à inflamação, caracterizada pelo recrutamento de neutrófilos e produção de espécies reativas de oxigênio, através de mecanismos ainda não elucidados. Neste estudo, fornecemos evidências de que a inflamação neutrofílica induzida por heme depende da atividade endógena do mediador lipídico leucotrieno B 4 (LTB 4 ) derivado de macrófagos. In vivo, o recrutamento de neutrófilos induzido por heme na cavidade peritoneal de camundongos foi atenuado pelo pré-tratamento com inibidores da 5-lipoxigenase (5-LO) e antagonistas do receptor 1 do leucotrieno B 4 (BLT1), bem como no nocaute de 5-LO (5-LO). LO −/− ) ratos. A administração de heme in vivo aumentou os níveis peritoneais de LTB 4 antes e durante o recrutamento de neutrófilos. A evidência de que o LTB 4 foi sintetizado por macrófagos residentes, mas não por mastócitos, incluiu o seguinte: 1) a imunolocalização do LTB 4 induzido por heme foi compartimentada exclusivamente dentro de corpos lipídicos de macrófagos residentes; 2) um aumento na população de macrófagos aumentou a migração de neutrófilos induzida por heme; 3) a depleção de mastócitos residentes não afectou a produção de LTB 4 induzida por heme ou o influxo de neutrófilos; 4) foram encontrados níveis aumentados de LTB 4 em cavidades peritoneais estimuladas por heme, exibindo números aumentados de macrófagos; e 5) in vitro, o heme foi capaz de ativar diretamente macrófagos para sintetizar LTB 4 . Nossas descobertas revelam um papel crucial do LTB 4 na migração de neutrófilos induzida pelo heme e sugerem que resultados terapêuticos benéficos poderiam ser alcançados visando a via 5-LO no tratamento da inflamação associada a processos hemolíticos.