Prevalência das mutações em genes de predisposição ao melanoma hereditário nos pacientes do INCA

Abstract

Introdução: O melanoma é considerado o câncer de pele mais letal com incidência crescente nas últimas décadas. Cerca de 10% dos casos são classificados como melanoma hereditário (MH). A predisposição genética geralmente se manifesta como idade de início precoce e múltiplos melanomas cutâneos. Diversos genes estão envolvidos na suscetibilidade ao melanoma. CDKN2A, o principal, e CDK4 foram os primeiros genes de alto risco descobertos. Além do melanoma, as famílias também são mais propensas a desenvolver outros tumores, como o câncer de pâncreas. A identificação de famílias de risco e genes envolvidos é de grande importância, uma vez que são recomendadas diferentes formas de vigilância oncológica. Objetivos: Identificar a prevalência das mutações germinativas em CDKN2A e CDK4 em pacientes do INCA com critérios clínicos para MH. Descrever as características fenotípicas e histopatológicas. Materiais e métodos: O desenho de estudo foi observacional descritivo transversal. Foram incluídos 69 pacientes de acordo com os critérios clínicos para MH. Todos foram encaminhados para aconselhamento genético e coleta de amostras de sangue periférico. Para análise mutacional dos genes, utilizou-se amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de sequenciamento genômico. As variantes encontradas foram classificadas de acordo com sua patogenicidade utilizando os critérios da American College of Medical Genetics (ACMG). Resultados: Foram recrutados 30 homens (43,5%) e 39 mulheres (56,5%) e a idade média do primeiro diagnóstico de melanoma foi de 44,8 anos (DP±17,83). A maior parte dos pacientes apresentou fototipo II (44,9%), mais do que 50 nevos melanocíticos (76,8%), síndrome do nevo atípico (72,5%), história de queimadura solar (76,8%) e múltiplos melanomas primários sem história familiar desse tumor (74,3%). Foram observados 200 melanomas. A maioria dos tumores teve índice de Breslow ≤ 1,0 mm (84,5%), localização no tronco (60,5%) e subtipo histológico extensivo superficial (22,5%). Foram encontradas 4 variantes nos éxons de CDKN2A em 7 pacientes (c.305C>A, c.26T>A, c.361G>A e c.442G>A), 2 variantes na região 5’UTR em 5 pacientes (c.-25C>T e c.-33G>C) e 2 variantes na região 3’UTR em 21 pacientes (c.*29C>G e c.*69C>T). Apenas uma variante provavelmente patogênica (c.305C>A) foi identificada em um paciente (1,4%). Não foi encontrada nenhuma variante em CDK4. Discussão: Este é o primeiro estudo sobre MH realizado no INCA e no Rio de Janeiro. No Brasil, é a maior coorte unicêntrica de pacientes com critérios clínicos para MH submetida à pesquisa de variantes nos genes CDKN2A e CDK4. A baixa prevalência de mutações pode ser devida a algumas limitações deste estudo. Existem outros genes de alto risco para MH que não foram avaliados e a técnica utilizada para a pesquisa das variantes (sequenciamento) não contempla todas as possibilidades de alterações. É possível que a predisposição ao melanoma na população do estudo seja proveniente da interação entre os fatores ambientais e as características fenotípicas de risco. Os achados são compatíveis com os dados brasileiros publicados, os quais também revelam baixa prevalência de variantes patogênicas (0-15,3%). Conclusão: A prevalência de mutações no gene CDKN2A foi de 1,4% na população de pacientes do INCA que preenchem os critérios clínicos para MH.