Estudo citogenético-molecular do linfoma de Burkitt em crianças e adolescentes: mutações dos genes ID3, TCF3 e CCND3 e alterações cromossômicas secundárias

Abstract

O Linfoma de Burkitt (LB) é um linfoma de alto grau de células-B maduras, sendo a leucemia linfoblástica aguda L3 (LLA-L3), sua contraparte leucêmica (em conjunto L/LB). A marca genética desta doença é o rearranjo entre o oncogene MYC com genes da imunoglobulina. Além do LDH alto, doença avançada e idade, as anormalidades cromossômicas adicionais vêm sendo discutidas como potenciais marcadores de prognóstico clínico desfavorável. Estudos mostraram que aproximadamente 70% dos pacientes com L/LB podem apresentar mutações nos genes ID3, TCF3 e CCND3. Logo, estudos incluindo séries de pacientes com outras situações epidemiológicas vem sendo encorajados, já que ainda não está bem definido como estão estas mutações em grupos etários distintos. A partir dessas premissas, nosso objetivo foi avaliar as frequências e tipo de alterações genéticas, a nível cromossômico e gênico em crianças e adolescentes com L/LB associados ou não ao vírus Epstein-Barr (EBV) na nossa população. Para isso, caracterizamos cito-molecularmente anormalidades cromossômicas secundárias encontradas em aspirado de medula óssea de pacientes com LLA-L3 e em tumores fixados e impregnados em parafina (FFPE) no LB, estudamos a frequência do vírus EBV e sua associação com variáveis clínico-biológicas e finalmente estudamos as mutações dos genes ID3, TCF3 e CCND3. Nesse estudo, foi possível caracterizar com precisão as anormalidades cromossômicas secundárias de 4 pacientes, observando-se um padrão cariotípico com anormalidades secundárias no LB, onde parecem prevalecer as trissomias estruturais parciais. A condição de rearranjo do IGH/MYC e de anormalidades envolvendo os cromossomos 1 e 13 foi estudada em 32 pacientes, dos quais 80% apresentaram o rearranjo IGH/MYC. Em 79% dos pacientes cujos tumores FFPE foram estudados por FISH foram encontradas alterações cromossômicas secundárias envolvendo os cromossomos 1 e 13. O EBV foi detectado em 52% (26/52) dos tumores das crianças e adolescentes, porém não houve nenhuma associação com dados clínicos de apresentação e desfecho da doença. Com relação às mutações, encontramos 67% de mutações patogênicas no gene ID3, 18% no gene TCF3 e 26% no gene CCND3. A presença de mutações no gene ID3 refletiu significativamente nas sobrevidas global e livre de doença (p<0,05) em toda a coorte e essa observação foi uma tendência também no grupo pediátrico. Em suma, neste trabalho foi caracterizado citogenetica e molecularmente um grupo de pacientes com L/LB e foi realizada a primeira descrição da frequência e impacto clínico de mutações em genes envolvidos na patogênese da doença em pacientes brasileiros.