Estudo fase II com doses fracionadas diárias de etoposide oral em pacientes com Câncer de mama refratáriasa múltiplos esquemas quimioterápicos.

Abstract

O etoposide é um inibidor da topoisomerase II capaz de produzir respostas objetivas em cerca de 10% das pacientes com câncer de mama metastático após a falha a esquemas convencionais. A administração oral de doses fracionadas de etoposide produz um aumento significativo do tempo de exposição dos tecidos em níveis terapêuticos deste agente, aumentando o seu índice terapêutico. Neste artigo, são descritos os resultados de um ensaio clínico de fase II com etoposide oral em doses fracionadas diárias em 20 mulheres com câncer de mama metastático refratário a múltiplos esquemas quimioterápicos. Foram elegíveis pacientes entre 18-75 anos de idade, desempenho clínico entre 0-2 (ECOG), diagnóstico histopatológico de câncer de mama, doença metastática visceral, sem disfunção de órgãos vitais e sem envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC). A assinatura de um documento de consentimento pela paciente, segundo as normas da CONEP e do Comitê de Ética da Instituição, era condição necessária para inclusão. O conteúdo da ampola de etoposide para uso endovenoso foi administrado por via oral na dose de 20mg/m2 a cada oito horas, diluído em veículo ácido (suco de laranja ou uva), diariamente por 14 dias, seguido de sete dias de intervalo. A cada 21 dias, as pacientes foram reavaliadas quanto à toxicidade (critério do NCI-CTC) e, a cada dois ciclos (42 dias), quanto à resposta tumoral (critério da RECIST). As pacientes foram tratadas até a progressão, toxicidade limitante ou desejo próprio de interromper o tratamento. Foram incluídas 20 pacientes no estudo, tendo sido analisado um total de 55 ciclos de tratamento, com uma mediana de dois ciclos por paciente (1-10). Os efeitos adversos mais observados foram: náusea (36%), vômitos (24%), mucosite (16%) e neutropenia (14%). Neutropenia febril ocorreu em apenas um caso (2%). Não foram documentadas respostas objetivas. Entretanto, 9 pacientes apresentaram doença estável (45%), algumas com duração prolongada (30+, 21+ e 18 semanas). A mediana de duração destas estabilizações de doença foi de 15 semanas (9-30+). Em conclusão, este esquema oral fracionado de etoposide foi bem tolerado, produzindo estabilizações de doença duradouras, mas sem vantagem em termos de respostas objetivas, se comparado à sua forma de administração por via oral em dose única diária.

Etoposide is an inhibitor of the nuclear topoisomerase II enzyme, which produces objective tumor responses inabout 10% of patients with metastatic breast cancer failing to standard chemotherapy regimens. Fractionatedoral administration of etoposide causes significant increase in tissue drug exposure, leading to a better therapeuticindex. In this paper, the outcomes of a Phase II trial of fractionated oral daily doses of etoposide conducted in20 women with metastatic breast cancer, who progressed following multiple chemotherapy regimens, are described.Eligible patients were those between 18-75 years old, ECOG performance status between 0-2, confirmedhistopathological diagnosis of breast cancer, presence of visceral involvement, no vital organs dysfunction andno CNS involvement. A written informed consent was required, in accordance with the local IRB and theMinistry of Health of Brazil. The content of an ampoule for IV use was administered orally, at the dose of 20mg/m2, every eight hours, diluted in a low pH fluid (orange or grape juice), daily for 14 consecutive days,followed by a 7-day rest. Patients were reviewed every 21 days for toxicity (NCI-CTC criteria), and every 42days for tumoral response (RECIST criteria). Patients were treated until tumor progression, dose-limiting toxicityor own desire to interrupt the treatment. Twenty patients were included in the trial, and a total of 55 treatmentcycles administered with a median of two cycles per patient (1-10) was evaluated. The most common side-effectswere nausea (36%), vomiting (24%), mucositis (16%) and neutropenia (14%). Febrile neutropenia wasdocumented in one case (2%) only. No objective response was documented. However, nine patients showedstable disease (45%), in some cases with prolonged duration (30+, 21+ and 18 weeks). The median duration ofstable disease was 15 weeks (9-30+). In summary, this daily fractionated regimen of oral etoposide was welltolerated, producing long-lasting stable disease in some cases. However, no clear advantage in terms of objectivetumor responses could be documented, when compared with previous data on its classical single oraladministration