Avaliação do tratamento com ácido Zoledrônico Neoadjuvante associado ao esquema baseado em Antraciclina seguido de Taxane, em Pacientes com câncer de mama localmente avançado. Zo-NAnTax

Abstract

Apesar dos grandes avanços tecnológicos, o câncer de mama continua a ser um grande problema de saúde pública. É fundamental a individualização terapêutica através do melhor conhecimento do mecanismo de ação e do sinergismo de novas drogas ou de drogas já conhecidas que possam representar impacto em ganho de sobrevida, com menor toxicidade e menor custo. Por isso desenvolvemos este projeto translacional com o objetivo primário de avaliarmos a eficácia da terapêutica neoadjuvante de quatro ciclos de antraciclina / ciclofosfamida (AC) seguido por quatro ciclos de docetaxel com trastuzumabe associando ao ácido zoledrônico, em pacientes com câncer de mama estádio IIA a IIIB com receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) positivo, através da mensuração da taxa de resposta patológica completa (pRC) ao tratamento. Secundariamente avaliamos a segurança, a associação da taxa de pRC com o perfil molecular por imunohistoquímica, com a expressão gênica diferencial dos tumores, com a alteração da adesividade e o compliance ao tratamento. 60 pacientes incluídas seguindo os critérios do protocolo receberam o tratamento proposto e foram avaliadas quanto a segurança e o compliance, 58 destas realizaram subsequentemente cirurgia da mama e integraram a análise exploratória da associação de fatores clínicos, histopatológicos e moleculares com a taxa de pRC. Quando não houve resposta patológica completa, a quantificação do índice da doença residual (DR) foi realizada através da calculadora validada do MD Anderson Cancer Center e classificada em: RCB (carga de câncer residual) 0 (pRC), I (doença residual mínima), II (doença residual moderada) e III (doença residual extensa). Vinte e quatro pacientes (42%) das 58 elegíveis para avaliação de eficácia alcançaram pRC (RCB 0), sendo a mediana de idade de 54 anos e a do tamanho do tumor de 61mm. A maioria das pacientes tiveram eventos adversos (EA) graus 1 e 2 (náuseas, 76%; mialgia 73%). Os EAs grau 3 mais frequentes foram a neutropenia febril (20%; 12 pacientes) e a diarreia (12%; 07 pacientes) e o grau 4 foi neutropenia febril (3%, 2 pacientes). Não houveram EAs grau 3 ou 4 relacionados ao ácido zoledrônico. Menor taxa de compliance foi devido ao docetaxel (86%). Elevado Ki67 e expressão em núcleo/citoplasma de β-catenina foram associados com maiores taxas de pRC. Análises moleculares por microarranjos comparando amostras ao diagnóstico de pacientes com pRC ou não, mostrou genes diferencialmente expressos envolvidos na sinalização P13K/PKC (proliferação celular), Notch1 (célula tronco) e resposta imune inata (HLAB). Estes dados sugerem que alguns destes processos podem ser utilizados como biomarcadores de resposta ao esquema terapêutico proposto. Desta forma concluímos que a combinação de tratamento neoadjuvante com ácido zoledrônico e quimioterapia com base em antraciclina, taxano e trastuzumabe em pacientes com câncer de mama estádio IIA a IIIB HER2 positivo resultou em altas taxas de pRC (42%) com boa tolerância sem aumentar a toxicidade à quimioterapia.