Contribuição do lncRNA HOTAIR na expressão gênica no câncer de mama

Abstract

Os RNAs não-codificantes (ncRNAs) são formados por um grande grupo de transcritos que participam da regulação epigenética da expressão gênica. Dentro deste grupo estão os lncRNAs, transcritos com mais de 200pb que podem, de forma direta ou indireta, participar do controle da expressão gênica nos seus diversos níveis. Em câncer de mama (CM), que hoje é a principal causa de morte por câncer no sexo feminino, tem sido reportado contribuições importantes desses lncRNAs, tanto no desenvolvimento, quanto na progressão do tumor. O CM é uma doença heterogênea e multifatorial, classificada de acordo com a expressão dos receptores de estrógeno, progesterona e HER2, originando assim cinco subtipos moleculares: luminal A, luminal B, luminal-HER, HER-E e triplo-negativo. Este último não possui expressão de nenhum dos receptores. Um dos primeiros lncRNAs a ser descrito foi HOTAIR, regulando a transcrição de genes HOX em Drosophila melanogaster. Atualmente, estudos têm demonstrado um significativo papel de HOTAIR na tumorigênese da mama. Assim, a fim de avaliar a contribuição do lncRNA HOTAIR no CM, realizamos inicialmente uma análise de expressão de HOTAIR em linhagens celulares representativas dos subtipos moleculares do CM. As linhagens BT-474 e MDA-MB-468, correspondentes aos subtipos Lum/HER e TN, respectivamente, apresentaram maior expressão de HOTAIR. Para avaliar as vias e processos celulares, nos quais HOTAIR poderia estar envolvido, realizamos o silenciamento transiente nas linhagens BT-474 e MDA-MB-468. Após o silenciamento, realizamos uma análise do perfil de transcritos, comparando as células silenciadas com as células controle não silenciadas, e identificamos um total de 854 genes diferencialmente expressos (DE) para o modelo Lum/HER e 1207 para TN. As análises in silico, revelaram que os genes DE identificados estão relacionados principalmente com ciclo celular, apoptose, transdução de sinal, reprodução, resposta imune, transcrição e dano ao DNA. As análises de enriquecimento das vias celulares demonstraram que as vias de regulação epigenética foi representativa para ambas as linhagens, bem como a via de apoptose para BT-474 e a sinalização de NF-κB, para MDA-MB-468. De um modo geral, observamos que HOTAIR pode desempenhar um papel importante na regulação da expressão gênica no CM, atuando em diversos níveis, através de sua associação com outros lncRNAs e modificadores de histona/ remodeladores de cromatina, bem como na regulação direta ou indireta de genes e vias de importantes de sinalização associados com o câncer.