Polimorfismos em genes relacionados ao metabolismo de antineoplásicos e associações de risco em leucemia linfoblástica aguda pediátrica

Abstract

Introdução: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) corresponde a 75% de todas as leucemias agudas pediátrcas. É uma doença de etiologia multifatorial, associada a fatores genéticos e ambientais. A exposição a carcinógenos químicos, baixa disponibilidade de folatos e possivelmente baixos níveis de glicocorticoides e vitamina D estão associados à leucemogênese, e polimorfismos em genes envolvidos nesses processos podem modificar o risco para a doença. Tivemos como objetivo principal verificar a associação entre polimorfismos envolvidos na eliminação de xenobióticos e em processos endógenos (MTHFR rs1801133, CYP3A5 rs776746 VDR rs1544410, VDR rs2228570 CRHR1 rs242941, GLCCI1 rs37972 e deleções dos genes GSTT1 e GSTM1) e o risco para LLA. Material e métodos: Foi realizado um estudo caso-controle em pacientes com até 19 anos (n=344), diagnosticadas com LLA entre 2012 e 2015. Os controles (n=358) foram amostras de sangue de cordão umbilical de crianças nascidas saudáveis. As genotipagens foram realizadas através dos métodos de High resolution melting, reação em cadeia da polimerase (PCR) - multiplex e PCR-polimorfismo de comprimento do fragmento de restrição. Teste de qui-quadrado foi utilizado para comparar características demográficas de casos e controles e verificar o equilíbrio de Hardy-Weinberg. Regressão logística uni e multivariada foi utilizada para verificar as magnitudes de riscos. Foi calculada a odds ratio (OR) e o intervalo de confiança de 95% (IC95%), e considerado significante, P-valor <0,05. As análises foram estratificadas por sexo, cor de pele, idade e subtipo de LLA. O efeito da combinação de genótipos também foi investigado. Resultados: Foram genotipadas 344 amostras de LLA e 358 controles, que estiveram de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg para todos os polimorfismos. A variante MTHFR rs1801133 não foi associado à LLA em geral, mas apresentou efeitos distintos de acordo com a cor de pele. Entre brancos reduziu o risco no modelo recessivo (OR 0,51; IC95% 0,26-0,99), enquanto o genótipo TT apresentou valor próximo à significância para

aumento de risco entre não brancos. GLCCI1 rs37972 TT foi associado ao risco para LLA- cpB (OR 1,78; IC95% 1,04-3,06), efeito verificado principalmente na faixa etária <5 anos (OR

1,81; IC95% 1,00-3,28). VDR rs2228570 TT aumentou o risco para LLA em geral (OR 1,85; IC95% 1,07-3,20), para o subtipo LLA-cpB (OR 2,02; IC95% 1,14-3,56), entre crianças com idade >5 anos (OR 2,13 IC95% 1,10-4,12), entre não brancos (OR 2,32; IC95% 1,06-5,07) e no sexo feminino (OR 1,93; IC95% 1,19-3,15). A deleção de GSTT1 foi associada a maior risco para LLA em geral (OR 2,04; IC95% 1,42-2,94), para LLA-cpB (OR 2,09; IC95% 1,45- 3,02) e em todos os estratos demográficos. A combinação CYP3A5 rs rs776746 com GSTT1 del foi associada ao risco para LLA (OR 2,13; IC95% 1,09-4,16), e a deleção concomitante de GSTT1 e GSTT1 apresentou maior magnitude de risco (OR 2,41; IC95% 1,49-3,89) se comparada com a ocorrência isolada de GSTT1 nulo. Conclusão: Polimorfismos em MTHFR, GLCCI1, VDR, CYP3A5, GSTT1 e GSTM1 influenciam o risco de desenvolver LLA. Esses achados contribuem para melhor compreensão dos fatores etiológicos da doença.