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dc.contributor.advisorPombo-de-Oliveira, Maria do Socorro-
dc.contributor.authorBueno, Filipe Vicente dos Santos-
dc.date.accessioned2023-01-31T00:16:41Z-
dc.date.available2023-01-31T00:16:41Z-
dc.date.issued2018-
dc.identifier.citationBUENO, Filipe Vicente dos Santos. Identificação de mutações no gene PTPN11 nas neoplasias mieloides pediátricas. 2018. Dissertação (Mestrado em Oncologia) - Instituto Nacional de Câncer, Rio de Janeiro, 2018.pt_BR
dc.identifier.urihttps://ninho.inca.gov.br/jspui/handle/123456789/12557-
dc.description119 f.: il. color.pt_BR
dc.description.abstractIntrodução: Mutações no gene PTPN11 são identificadas em doenças mieloproliferativos (DMP) e leucemia mielóide aguda (LMA) e estão associadas com a ativação inapropriada da via RAS/MAPK em células mieloides. O diagnóstico diferencial entre DMP e LMA na infância é um desafio e, para isso, considera-se a idade, porcentagem de blastos, citogenética, ausência da fusão gênica BCR-ABL1, mutações no PTPN11 e a monossomia do cromossomo 7 (-7). Objetivos: O foco deste estudo foi identificar mutações genéticas na via RAS/MAPK, com ênfase no PTPN11, a fim de distinguir mutações somáticas e constitutivas. Comparar o perfil mutacional do PTPN11 nas LMAs pediátricas e outras neoplasias mieloides. Metodologia: Uma série de 412 casos de neoplasias mieloides <19 anos de idade foi incluído no estudo [LMA (n, 357); leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) (n, 14); leucemia mieloide crônica (LMC) (n, 30) e síndrome mielodisplásica (SMD) (n, 11)]. A identificação de fusões gênicas RUNX1-RUNX1T1, CBFb-MYH11, PML-RARa, BCR-ABL1, rearranjos do KMT2A (r-KMT2A) e mono 7 foi realizada através de FISH, RT-PCR, e/ou RT-PCR multiplex. As mutações em FLT3-D835 (éxon 20), duplicações em tandem (ITD) no FLT3 (éxons 11/12), RAS (éxon 1) e KIT (éxons 8/17) foram analisadas por PCR e sequenciamento. Mutações nos éxons 3 e 13 do gene PTPN11 foram detectadas pela técnica de HRM e confirmados por sequenciamento direto. Os cálculos das frequências e análises univariadas foram realizados utilizando os testes χ2 e exato de Fisher. As estimativas de sobrevida global (SG) foram realizadas pelo método de Kaplan-Meier e pelo teste de Log-Rank. Resultados: A maioria dos casos de DMP e LMA foram >11 anos de idade (46,8%), comparado com os casos com idade ≤2 anos (17,5%) e >2-10 anos de idade (35,7%). O subtipo morfológico mielomonocítico (LMA-M4) foi predominante (23,3%). Entre os casos de LMA, RUNX1-RUNX1T1 foi majoritariamente encontrada entre os pacientes com idade entre 2-10 anos (51,2%; mediana da idade= 8,6; p=0,027). O r-KMT2A foi predominante em crianças com a idade ≤2 anos (59,0%; mediana da idade= 1,4; p<0,0001). Com relação às mutações em genes da via RAS/MAPK, alterações no gene FLT3 foram mais frequentes nas crianças ≥11 anos de idade (64,1%; mediana= 11,4; p=<0,0001). Mutações no éxon 3 do gene PTPN11 foram identificadas nos códons D61, A72, E76 e H85 em 8,0% (28/339) dos casos de neoplasias mieloides. A monossomia do 7 foi detectada em três casos (11,5%), que também apresentaram alterações no PTPN11. Mutações no PTPN11 conferiram uma menor SG em 5 anos em pacientes com LMA (mediana 3,3; IC95% 0,2-6,4; p<0,001). Conclusão: Mutações no gene PTPN11 são amplamente identificadas em diferentes malignidades hematopoiéticas e podem auxiliar no conhecimento do perfil genético e biológico das neoplasias mieloides no Brasil.pt_BR
dc.language.isoporpt_BR
dc.subjectLeucemia Mieloidept_BR
dc.subjectLeukemia, Myeloidpt_BR
dc.subjectSaúde da Criançapt_BR
dc.subjectChild Healthpt_BR
dc.subjectSalud Infantilpt_BR
dc.subjectMutaçãopt_BR
dc.subjectMutationpt_BR
dc.subjectMutaciónpt_BR
dc.titleIdentificação de mutações no gene PTPN11 nas neoplasias mieloides pediátricaspt_BR
dc.title.alternativeThe identification of PTPN11 mutations in pediatric myeloid neoplasmspt_BR
dc.TypeDissertationpt_BR
dc.contributor.memberLima, Sheila Coelho Soares-
dc.contributor.memberTeresa de Souza Fernandez-
dc.contributor.memberLopes, Luiz Fernando-
dc.contributor.memberGimba, Etel Rodrigues Pereira-
dc.contributor.memberTeixeira, Ana Maria Rossini-
dc.degree.grantorINCApt_BR
dc.degree.departmentCOENSpt_BR
dc.degree.programOncologiapt_BR
dc.degree.localRio de Janeiropt_BR
dc.terms.abstractIntroduction: PTPN11 mutations are identified in myeloproliferative diseases (MPD) and acute myeloid leukemia (AML) and are associated with the inappropriate activation of the RAS/MAPK pathway in myeloid cells. The variables that should be taken into account in the diagnosis to distinguish between DMP and AML include age, percentage of blasts, absence of BCR-ABL1 gene fusion , PTPN11 mutations and chromosome 7 monosomy. The distinction between MPD and AML in childhood is a challenge. Aims: The focus of this study was to identify genetic mutations in the RAS/MAPK pathway, with an emphasis on PTPN11, in order to distinguish somatic and constitutive mutations. To compare the mutational profile of PTPN11 in pediatric AML and other MPD. Methods: A series 412 myeloid neoplasms (MN) is subject of this study [AML (n, 357); leukemia myelomonocytic juvenile (JMML) (n, 14); leukemia myeloid chronic (CML) (n, 30) and (myelodysplastic syndrome MDS) (n, 11)]. The identification of AML gene fusions (RUNX1- RUNX1T1, CBFb-MYH11, PML-RARa, BCR-ABL1 and KMT2A rearrangements [KMT2A-r]) for characterization of AML was performed using FISH, and/or RT-PCR, or multiplex RT-PCR techniques. The FLT3-D835 (exon 20), FLT3-ITD (exons 11/12), RAS (exon 1) and KIT (exons 8/17) genes were screened by PCR/direct sequencing. PTPN11 mutations (exons 3/13) were detected by the HRM technique and confirmed by sequencing. Frequency calculations and univariate analyzes were performed using the χ 2 and Fisher exact tests. Estimates of overall survival (OS) were performed using the Kaplan-Meier method and Log-Rank test. Results: The majority of MPD and AML cases were aged ≥11 years-old (46.8%), compared to cases aged ≤2 years-old (17.5%) and > 2-10 years-old (35.7%). AML-M4 subtype was the most frequent (24.0%). Regarding AML cases, RUNX1-RUNX1T1 was found among patients aged 2-10 years (51.2%; p=0.027). The KMT2A-r was frequent in cases ≤2 years-old (59.0%; p<0.0001). FLT3 mutations were prevalent in children ≥11 years of age with AML (64.1%; p =<0.0001). PTPN11 mutations in exon 3 were identified in codons D61, A72, E76 and H85 in 8.0% (28/339) of the cases of NM. Chromosome 7 monosomy was detected in three cases (11.5%) with concurrent PTPN11 mutations. PTPN11 mutations conferred a poor OS in 5 years in patients with AML (median=3.3, 95% CI 0.2-6.4, p<0.001). Conclusion: PTPN11 mutations were identified in different hematopoietic malignancies and may contribute for the knowledge regarding the genetic and biological profile of MN in Brazil.pt_BR
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