Avaliação da interação da via WNT/Β-Catenina e da sinalização de IGF1 na progressão do câncer colorretal

Abstract

O câncer colorretal (CCR) é um dos principais problemas de saúde pública no mundo inteiro. Esse câncer resulta de mutações em oncogenes e genes supressores tumorais, culminando na desregulação de diferentes vias de sinalização responsáveis por eventos como diferenciação, proliferação, migração e sobrevivência. Nesse contexto, a via Wnt/β-catenina está cronicamente ativa neste tipo de câncer contribuindo para aquisição de um fenótipo maligno. Fatores de crescimento, tais como o fator de crescimento semelhante à insulina do tipo 1 (IGF-1) também tem um papel proeminente no desenvolvimento desse câncer. A ligação do IGF pode ativar vias intrínsecas de cascatas de sinalização de PI3K. Vários estudos têm investigado de maneira separada ambas vias, no entanto, existem poucos dados mostrando uma interação entre elas, na progressão do CCR. Nesta perspectiva, neste estudo avaliamos se há uma interação da sinalização de IGF1 com a via Wnt/β-catenina e como essa interação pode contribuir com eventos da progressão tumoral. Para isso, linhagens de CCR (HT-29 e HCT-116) foram cultivadas e tratadas com IGF1 e/ou Wnt3a. Nossos resultados mostram que o tratamento com IGF1, estimulou ativação das vias PI3K e Wnt/β-catenina. O tratamento com Wnt3a também induziu a ativação de Wnt/β-catenina e de PI3K, indicando um possível crosstalk entre essas vias celulares. Além disso, quando ambas eram ativadas simultaneamente (tratamento combinado de IGF-1 e Wnt3a), foi visto um efeito potencializador na ativação das vias e na migração e proliferação celular. Efeitos que foram revertidos após inibição de LY294002, um inibidor específico de PI3K, sugerindo uma contribuição dessas duas cascatas de sinalização para esses eventos. Esses efeitos foram vistos somente em linhagens que já possuem mutações ativadoras de ambas as vias celulares. Finalmente, as análises de sobrevida indicam que mutações na via Wnt/β-catenina combinada com alterações em PI3K resultam em um pior prognóstico comparado com mutações em Wnt individualmente, sugerindo que ambas vias agem de maneira conjunta contribuindo para a progressão do CCR. Assim, nossos resultados sugerem possíveis novas combinações de quimioterápicos em cânceres com essas mutações.